肝脏恶性肿瘤主要分为两类,即原发性肝癌与转移性肝癌,由于病人身体条件不同,肿瘤情况各异,需科学合理地选择不同的治疗手段,以获得最好的疗效,最小的副作用、最少的并发症。详见附件
肝脏是体内最大的实质性器官,是肿瘤高发部位;肝脏肿瘤分为原发(原发性肝癌等)和继发(肝转移瘤)两类。无论是原发还是继发肿瘤,应用超声引导下的消融技术,均可对其进行有效的治疗。要长期控制肝脏肿瘤有赖于以下几方面:一、全面准确的引导 现有引导手段中超声引导的准确性比CT及MR高得多,熟练的操作者可准确地穿刺肝内2至4毫米的病变。由于是实时监视下进行,可完全排除呼吸的影响,与CT和MR相比,有很大的优势。以往这一引导手段最大的弱点是对位于肝膈顶部的肿瘤无治疗探查定位,现在我们通过人工胸水的辅助,已解决了这一难题,从B超引导这个角度,已无盲区,肝内任何部位的肿瘤均可准确穿刺。二、消除治疗禁区 肿瘤可发生在肝脏的任何部位,位于大血管旁和肝门肿瘤手术无法切除,邻近空腔脏器肿瘤放疗无法进行根治剂量的照射,但以上部位的肿瘤均可进行射频治疗及无水酒精注射治疗,且非常安全。靠近空腔脏器的病灶根治性放疗有风险三、治疗效果可靠 目前射频及无水酒精注射的消融效果在国际上已得到公认,认为对于直径3cm以下的肿瘤治疗效果等同于外科手术;随着射频消融设备的改进,有的仪器单次消融作用范围已达7cm(直径),对较大肿瘤的疗效显著提高。对于直径10cm的肿瘤射频治疗也能使其完全坏死(右图治疗后肿瘤已完全坏死,没有血供)四、反复治疗后残留和复发病灶的定位消融治疗是一种肿瘤原位灭活技术,治疗后肿瘤坏死,但影像学检查很难将其与残留或复发的肿瘤区别开来,这就为再次消融带来了困难。以很增强CT或MR、超声造影可在一定和度上解决这一问题,但效果不理想。近年来,我们应用PET-CT技术指导消融治疗后残留和复发肿瘤的再消融治疗,取得了很好疗效。五、治疗手段损伤小,无累积毒性,可多次重复外科手术创伤大,无法多次重复治疗;放疗有造血及免疫抑制作用,且累积剂量大时会引起肝脏及胃肠道的放射性损伤,也无法重复治疗。但肝内的肿瘤可多次复发,如何应付?微创的消融治疗就是最佳的选择,理论上消融治疗可无限次反复使用。六、控制新转移灶出现的有效手段消除了肝内可见的转移病灶后,如何维持疗效和避免新的转移灶出现呢?有证据表明,胃肠道肿瘤通过门静脉转移至肝,且初期以门静脉供血为主。以往的临床试验证明,通过门静脉化疗可将结直肠癌肝转移的发生率降低1/2至2/3。具备了以上六个条件后,理论上说只要病人有足够的经济条件,有足够的肝脏功能储备,肝脏肿瘤就有可能得到PET-CT水平的完全缓解,并得到长时间的有效控制。
病例资料:患者,女性,63岁,确诊结肠中分化腺癌肝转移1周,尚未进行任何治疗,无便血,大便正常,一般状况良好,无肝外转移,肝脏CT检查结果如下:按照我院的现有条件,可为该病人安排以下五种方案的治疗:一、全身化疗(或加单抗) 从患者肝脏情况看,不具备将肿瘤完全切除的条件,因此采用系统化疗,是一种可取的方案,也符合NCCN指引的要求。目前已有的临床试验结果显示,化疗的有效率在30-60%之间,如果加上贝伐单抗或西妥昔单抗,有效率可进一步提高,全身药物治疗的中位生存期为20个月左右,个别临床试验的中位生存期达到30个月。总体而言,这一方案符合规范化治疗的要求,但在如何进一步提高中位生存期、进一步提高肝脏肿瘤的局部控制率方面,不够积极。二、结肠原发灶切除、全身化疗(或加单抗)该病人无便血及不全性肠梗阻等表现,一般情况良好,依据NCCN指引,无出血及梗阻危险时,如转移灶无法切除,不主张做原发灶切除。此外,有实验表明,原发灶切除后,肝转移灶有可能加速生长。三、全身化疗(或加单抗)配合肝动脉化疗灌注,待肝转移灶明显缩小,有手术完全切除条件时,手术切除原发灶及肝转移灶(肝转移灶也可用消融治疗方法) 此方案同时系统给药和局部给药,在对肿瘤进行全面控制时,兼顾了肝转移瘤的治疗,对于仅发生肝脏单器官转移的结直肠癌患者,这是进一步提高生存期的积极有效的方法,临床资料表明,肝转移瘤得到根治性切除的结直肠癌患者5年的中位生存率为22-58%。只有选择合适的方案,双途径治疗的毒副作用是完全可耐受的,如XELOX方案全身化疗加5-Fu肝动脉灌注,因希罗达骨髓抑制作用轻,5-Fu经过肝脏的首过效应,全身药物浓度低,毒副作用小,病人可很好地耐受。肝动脉局部给药,可使肿瘤局部药物浓度提高20至40倍,体外试验表明,药物浓度提高1倍,抗肿瘤效果增加10倍,体内情况较为复杂,但疗效提高是肯定的。从部分临床资料的历史对照看,肝动脉给药比全身给药,疗效可提高10倍。四、全身化疗(或加单抗)加门静脉右支栓塞加肝左叶病灶消融治疗,待肝左叶代偿性增大超过正常肝30%体积时,切除原发灶及右半肝 如果上述方案如法使肿瘤缩小到可切除程度,则可采用这套方案,先对肝左叶的小孤立病灶进行射频消融治疗,使其完全坏死,然后对肝右叶的门静脉分支进行选择性栓塞,栓塞后肝右叶正常肝组织会逐渐坏死,并引起肝左叶正常肝组织代偿性增生,当正常肝左叶增生到正常肝30%体积时,将肝右叶大部连同肿瘤一并切除。通过这种方案,同样有可能达到肝转移瘤的完全切除。五、全身化疗(或加单抗)同时进行肝转移瘤消融治疗 从目前我们消融的治疗水平看,通过消融治疗完全可使这个病例达到PET-CT水平的肿瘤完全坏死,虽然这种完全坏死尚无证据表明能等同于外科手术的R0切除,能否对延长生存期起到有益的帮助也还有待观察,但不失为一种对肝转移瘤的积极治疗方法,且并发症少、毒副反应轻,不影响全身药物治疗。 目前病有正接受第三方案的治疗。 第一次复查:经过2个周期XELOX方案化疗及肝动脉5-FU灌注后,复查CT,结果显示肝脏病灶较前明显缩小,但仍未达到可通过消融治疗或手术治疗完全清除肿瘤的标准,应继续同方案治疗,但患者出现不全性肠梗阻,第三周期化疗仅予草酸铂外周静脉静滴加肝动脉5-FU灌注,同时转外科进行肠道原发灶手术切除。(2周期化疗后复查的CT片如下) (待续)
肝脏是结直肠癌远处转移最常累及的器官,据统计初诊时约有20%的病例存在肝转移,尸解时有70%存在肝转移。以往认为多发肝转移者预后不佳,但近年来随着治疗水平的提高,很多肝转移病人的生存期已超过5年,目前对肝转移的治疗均采取积极态度,采取的主要方法有以下几类:一、外科手术切除 手术切除肝转移灶,有可能使患者获得长期生存,这个观点已得到很多临床研究结果支持,根据不同作者的统计,可手术切除的结直肠癌肝转移病人,5年生存率为22-58%。并且手术的适应症也在不断的放宽,现在的观点是,只要能达到R0切除(镜下切缘阴性),都主张手术切除,对于手术后肝内复发的病人,只要能达到R0切除的条件,仍主张切除,而且临床数据也表明,这部分病人也有相当部分可得到长期生存。由于手术创伤大,不利于重复,因此对反复多批次发生的肝转移瘤的治疗受到很大限制,其地位已经受到了疗效与手术相当、创伤小、可多次重复的非手术微创治疗的挑战。二、非手术的微创治疗 非手术微创治疗随着影像及相关技术的发展,现已成为肿瘤局部治疗的重要手段。目前对肝内肿瘤有较好疗效的治疗手段是消融疗法,根据使用的治疗介质不同,消融分为物理消融(导入冷、热或放射线,使肿瘤坏死,代表手段为氩氦刀、射频治疗、放射粒子植入等)和化学消融(局部注射化学药物,使肿瘤坏死,如瘤内化疗药物、无水乙醇及醋酸注射等),目前在肝脏肿瘤治疗方面,射频及无水乙醇瘤内注射的疗效已得到公认,对于3厘米以下的肝脏肿瘤,业内认为上述二种方法的疗效等同于外科手术切除。随着设备的改进,射频消融的作用范围越来越大,有的设备单次治疗已可达至7cm直径的作用范围,对较大肿瘤的治疗作用也越来越好。现今的微创手段在肝脏肿瘤的治疗方面取得的进展,使得它不仅仅是手术切除的替代手段,更是手术的有益补充,弥补手术治疗的许多不足。随着超声引导盲区的消除、多次消融后残留灶的准确定位问题的解决,我们已可使绝大部分病人达到PET-CT水平的肝内无瘤状态,并且可通过重复多次治疗长时间地保持这一状态,这是外科手术无法比拟的。三、不可切除病灶转化为可切除病灶的治疗方法 不可切除肝转移灶可通过两方面工作,使其转化为可切除病灶.(一)通过药物治疗使病灶缩小,全身化疗由于肝脏药物浓度低,肝内肿瘤局部控制率要低于局部血管灌注,目前较常用的局部给药途径是肝动脉,有研究表明,药物浓度高1倍,疗效可提高10倍,局部血管内灌注可使药物浓度提高20-40倍,因此合理地应用血管介入技术,可使肝转移的局部控制率大幅提高。药物治疗后应在肿瘤完全消失前,适时安排手术或消融治疗消除病灶,因为资料显示,药物治疗导致肿瘤完全缓解的病例,有70%会原位复发。(二)患侧门静脉栓塞,当肿瘤范围很广但位于肝脏的一叶时,手术无法将肿瘤一一切除,但可将整个肝叶切除,这时切除肿瘤的主要障碍就是手术后残留的正常肝组织不足以代偿正常的肝功能,患侧门静脉栓塞可导致健侧肝组织代偿性增生,当残肝量达正常肝组织的30%时,就足以维持正常肝功能,一般来说这一代偿性增生过程可在2至8周内完成。四、肝脏肿瘤完全清除后,如何防止肝转移瘤的再次发生 目前认为,结直肠癌肝转移是通过门静脉途径,因此,门静脉化疗在预防结直肠癌肝转移方面有着重要地位,国内外多数资料显示,通过门静脉化疗可使肝转移发生率降低50%至70%。门静脉化疗需要进行门静脉插管,目前常用的插管方式有手术中插管、放射介入通过肝静脉穿刺门静脉方式以及超声引导下经皮肝穿方式,以上三种方式以手术插管最可靠,但创伤较大;经皮肝穿方式创伤最小,最方便,但插管容易脱出。
1987年,随着法国里昂Philipe Mouret的腹腔镜下胆囊切除术的首次成功完成,微创外科应运而生。近二十年来,微创外科的手段不但得到了意想不到的丰富和充实,其适用范围之广也是人们始料不及的。在肿瘤的治疗方面,微创外科不但被用于肿瘤治疗的每个阶段,而且可以完成绝大多数传统外科手术可以完成的操作,在许多方面显示了其优越性和不可替代性。 在现代外科长期发展的过程中,外科界不断追求的一个目标就是如何在治疗疾病的基础上,把手术本身对病人的伤害降到最低程度。要达到这一目标,要求现代肿瘤的微创治疗要在以下二方面有所作为:(1)尽可能达到治疗目的(根治或姑息),(2)尽量减少病人痛苦(包括医源性和疾病本身引起的痛苦),最大限度地保护瘤周正常组织器官的功能完整性,提高生活质量。 现代肿瘤微创治疗大致分为以下三方面:(1)腹腔镜下手术 采用腔镜技术切除肿瘤已经不是新闻,应用腹腔镜行结肠癌切除术、直肠癌切除术、胃癌切除术、卵巢及子宫肿瘤切除,甚至行肝叶切除、胰十二指肠切除术等均已有许多报道。手术创伤确实较传统方法明显减小。但是,其局限性也是不能忽视的:淋巴结的清扫范围、无瘤技术、切除标本的完整性等,均有程度不同的缺陷。同时,腹腔镜手术外科的二氧化碳气腹和高碳酸血症、压力人工气腹的呼吸循环效应、气腹对肾脏血流动力学的影响、腹腔间室综合征等对机体的危害待进一步阐明。随着技术进步,以上缺陷及不足已不断被克服和弥补。(2)传统手术的微创化改革 以往为减少肿瘤术后复发率,不断扩大手术切除范围,但是最近20年来,人们对扩大切除手术的创伤及效果提出了疑问。早期乳腺癌行保留乳房的手术,其治疗效果可与根治性手术相媲美,这点已得到公认,其美容效果更是根治性手术无法企及的。著名肝胆外科专家汤钊猷教授也提出,肝癌局部切除的疗效远较肝叶切除疗效好,5年生存率可达64.4%。肝癌合并肝硬化的病人行肝叶切除,部分病人在手术成功后死于肝功能衰竭,而局部切除的手术死亡率明显下除,生存时间却明显延长。随着长寿人群的扩大,高龄恶性肿瘤及伴有心肺等重要脏器疾患的患者所占比例逐渐增高,许多患者无法耐受传统外科手术,也需要我们对传统手术进行微创化改革。(3)其它:介入治疗、射频治疗、微波治疗、超声聚焦治疗、光动力治疗、氩氦刀治疗、放射粒子植入等。不同于前2项由外科医生实施的直接切除肿瘤的方法,此类方法种类繁多,原理各不相同,但结果都是将肿瘤原位灭活,且由内科、放射、超声等科室医生实施。特别在肝脏肿瘤的治疗上,射频及无水乙醇注射等方法已取得了与手术切除相同的疗效,大有取代肝癌切除术之势。 总体来说,肿瘤微创治疗有以下优势:(1)创伤小,只需在体表开很小切口或不需切口,恢复快。(2)局部疗效确切。(3)对早期肿瘤可起到根治作用,晚期可达到减瘤等姑息治疗目的。(4)定位准确,选择性好,能最大限度地保护正常组织器官功能。由于具有以上诸多优势,微创治疗已经成为了肿瘤综合治疗中不可缺少的重要内容。 微创治疗是一种局部治疗手段,在控制和消除局部病灶方面,与化疗和生物治疗等手段相比有绝对优势,但它并不是万能的。在实际工作中我们不能偏面追求微创化。只有严格掌握适应症,合理选择适当手段,并结合其它有效方法,才能充分体现微创治疗的优势,提高治疗效果。
超声技术在肿瘤的诊疗过程中具有重要作用,目前通过超声引导,我们可开展以下工作:一、引流术:少量浆膜腔积液(心包、胸腔、腹腔)穿刺置管术、肾穿刺造瘘术、胆汁引流术, 脓肿穿刺引流。二、穿刺活检术:浅表淋巴结、肝脏占位、紧帖胸壁的肺占位、纵隔占位、肾占位、甲 状腺占位、腹盆腔包块等。三、消融治疗:肝脏、腹盆腔、胸壁等部位肿瘤的消融治疗(射频消融及化学消融,如 瘤内无水酒精注射术)。四、置管术:经皮肝穿门静脉导管药盒系统置入术、深静脉化疗泵植入术。五、放射性粒子组织间近距离治疗:用于治疗浅表淋巴结转移瘤、肝脏肿瘤、紧帖胸壁 的肺肿瘤、纵隔肿瘤、肾肿瘤、甲状腺肿瘤、腹盆腔肿瘤。
据统计,结直肠癌患者中,初诊时部分患者已达晚期,手术切除率为50%~70%有近80%的患者在术中和术后并未见到残余病灶,但这些人中仍有40%~70%发生肿瘤复发和转移,对于复发和转移的这部分晚期患者,十余年前中位生存期只有10~12个月,现今随着治疗水平的提高,中位生存期已提高到了20~30个月。如何能取得更长的生存期,是患者和医生共同关心的问题。从一般实体瘤的治疗常规看,晚期肿瘤以全身药物治疗为主。目前国际公认的,对晚期结直肠癌有效的药物包括四种化疗药物 (5-Fu、卡培他滨、奥沙利铂、依利替康)及二种单克隆抗体类药物(抗VEGF单抗及抗EGFR单抗),单从药物治疗水平看,只要将三类四种化疗药物用好,病人基本可获得20个月以上的中位生存期。二种单抗隆抗体对增加肿瘤控制率及延长生存期也有很好的疗效,部分含这类药物的临床实验得到的中位生存期已超过了20个月,甚至30个月。在没有更有效药物上市的情况下,靠药物治疗取得更长的生存可能性不大。临床观察发现,结直肠癌的肝转移有其特殊性:1.发生率高,20%的病人就诊时就有肝转移,50%的病人术后会出现肝转移,70%的死亡病人尸解时可发现肝转移。2.相当一部分病人肝脏是唯一的转移有转移瘤的器官,并在较长时间内不出现肝外转移。3.临床实践发现,肝转移瘤被完全切除的病人,有22%至58%可存活5年以上。即使原先手术无法切除,通过药物治疗将肿瘤缩小后再切除,仍有30%的病人存活五年以上。基于以上特点,对肝转移瘤进行积极治疗,可大大延长病人的生存期。这也是新药上市之前提高结直肠癌患者生存期的一个突破口。目前肝转移瘤主要的非药物治疗有如下几种:1.外科手术切除,这是一种传统的治疗方法,有效性不容置疑,但有很多不足,如创伤大、对反复发生的病灶不可能多次手术、正常肝组织损伤较多、肝门及大血管旁病灶难以处理。2.消融治疗,包括化学消融(瘤内无水乙醇注射等)及物理消融(射频治疗及氩氦刀),具有创伤小、可反复治疗、疗效确切、正常肝组织损伤少、对肝门及大血管旁病灶治疗时安全性高等优点,但对直径3至5公分以上的肿瘤较难彻底灭活。3.放射治疗,安全性较好,但有放射性损伤、易出现放射性肠炎及肝炎、剂量不足时肿瘤杀伤不彻底。以上治疗手段中,消融治疗(如射频、无水酒精瘤内注射等)是最适合反复使用而无明显副损伤的手段。我们通过人工胸水、腹水辅助超声引导,治疗靶点已基本可复盖到全肝每一个部位,消除了治疗盲区,为无外科手术适应症(反复手术、肿瘤邻近大血管、肿瘤数量多、分布广等)的病人,提供了彻底消除肝转移瘤,延长病人生存期的可能。
肿瘤内科治疗领域中进步最快的病种当属结直肠癌,目前晚期结直肠癌通过内科治疗,中位生存期已达20个月以上,部分临床试验甚至达到30个月,以下列出的是结直肠癌内科治疗的一些基本知识及概念。一、T分期中T3伴有高危因素的以及T4或已有淋巴结转移、远处转移的病例应该接受术后辅助化疗。二、辅助化疗的标准方案是草酸铂加5氟脲嘧啶类药物。三、目前国际上公认用于晚期结直肠癌化疗的药物有效药物有四种:草酸铂、依利替康、5-氟脲嘧啶以及希罗达。有效的靶向治疗药物有两种:一是抗血管内皮生长因子单抗(贝伐单抗),二是抗表皮生长因子受体的单抗(爱必妥)。除此之外的其它药物没有充分依据可用于结直肠癌的治疗。四、情况允许,首次化疗应选择联合方案而不是单药方案,这样对延长病人生存期有帮助。五、药物治疗过程中应尽可能将草酸铂、依利替康和5氟脲嘧啶三种药物都用到,只有这样,才能最大限度地从化疗角度延长病人的生存期。六、草酸铂、依利替康的应用顺序对疗效及生存期治疗没有影响。七、5氟脲嘧啶对晚期结直肠癌的疗效等同于希罗达,但毒副作用不同。八、在整个结直肠癌病程中,有50~70%的病人会出现肝转移,相当病人在相当长的一段时间内只有肝转移,因此对肝转移病灶进行积极治疗能延长病人生存时间;据统计,肝转移瘤完全切除后有24~58%的病人生存时间超过5年,首次切除后复发再次完全切除的,也有当部分可存活5年以上。九、少数病人的肝转移瘤可通过化疗或肝动脉栓塞化疗(放射介入治疗)达到完全缓解(影像学检查,病灶完全消失),但这部位病人中有70%会出现原位复发,所以目前主张在病灶完全消失前,对其进行消融治疗或手术切除,以防止复发。十、目前针对肝脏肿瘤的非手术微创治疗手段包括:物理消融(射频、氩氦刀等)、化学消融(无水乙醇注射、化疗药物注射等)、放射粒子植入等。对小肿瘤而言,以上手段的疗效已等同于外科手术切除,且创伤小,许多无法耐受手术的患者也可接受以上治疗,对病灶部位特殊(位于大血管、胆管旁)或病灶数目多无法手术切除的病例,更有其突出的优势。十一、现今用于结直肠癌治疗的药物只有六种(类),对这些药物均耐药的患者,目前治疗指引中均建议进行最佳支持治疗;若对这部分病人中适合进行微创治疗的病例进行合理的治疗,有可能延长其生存期。十二、鉴于肝转移瘤局部治疗在结直肠癌综合治疗中的突出地位,选择既可为病人提供规范药物治疗,又可提供完善的局部微创治疗的医院就诊,将使病人受益匪浅。
一、明确诊断。病理诊断是诊断恶性肿瘤的金标准,因此对怀疑为结直肠癌的病人,应通过肠镜或转移灶的穿刺取得肿瘤组织进行病理检查,以明确诊断。二、全面评估。通过影像、化验、心肺功能等检查,了解身体状况能否承受手术,疾病分期是否适合手术,肿瘤标志物如CEA等是否增高(对病人的治疗效果评价至关重要)。三、确定术后病理分期。根据可手术患者术后病理分期,制订进一步治疗方案;T3N0M0特别是伴有高危因素的结肠癌(肿瘤低分化、淋巴/血管浸润、肠梗阻、切除淋巴结少于12个)、T4N0M0以及有淋巴结转移或远处转移的病例均应进行术后辅助化疗。四、无法手术治疗的患者应直接接受化疗。
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